酒精性肝病，这个隐匿在酒杯后的健康杀手，正严重威胁着全球众多人的生命健康。世界卫生组织数据显示，全球每年约有300万人因饮酒相关问题失去生命，其中很大一部分与酒精性肝病密切相关。其中酒精性肝炎的预后尤为糟糕，且传统疗法难以满足临床需求。在探寻新疗法的道路上，科研人员把目光投向了肠道微生物群。研究发现，酒精性肝病患者肠道内的微生物平衡被打破，患者粪便中的产细胞溶素粪肠球菌数量明显增加，而且它与患者死亡率密切相关。今天，我们介绍的这项前沿研究，就巧妙地利用鸡蛋产生的抗细胞溶素免疫球蛋白 Y（IgY）抗体，开发了一种治疗酒精性肝病的全新疗法。
粪便细胞溶素预测酒精相关性肝炎患者死亡
研究人员首先对26例酒精性肝炎患者的多中心队列展开研究，证实了粪便中产细胞溶素粪肠球菌的存在，并且它能预测患者180天的死亡率（图1）。随后，他们把这个队列和之前的多中心队列合并分析，惊喜地发现，相比常用的肝病评分模型，检测粪便中的细胞溶素在预测患者死亡方面表现更出色。
图1 产细胞溶素阳性的酒精相关性肝炎患者的180天无肝移植生存期
抗细胞溶素的IgY抗体制备
科研人员为了实现特异性靶向体内病原体而不影响微生物群的精准医学目标，选择了制备针对细胞溶素的中和性多克隆抗体IgY作为抗生素的替代疗法。母鸡经过抗原免疫后，血清中的IgY抗体会转运到卵黄囊中。IgY抗体产量高、成本低，每月每只产蛋母鸡能收获约1500 mg，而且它在pH 3.5-11.0的范围内都能保持稳定，可以口服起效，也不会激活哺乳动物补体系统，简直是理想的治疗候选物质。
抗细胞溶素IgY抗体对细胞溶素毒性的体外中和作用
体外实验中，IgY能有效中和细胞溶素的毒性，显著减少细胞溶素诱导的原代小鼠肝细胞死亡。在红细胞溶血试验里，添加了抗细胞溶素IgY抗体后，产细胞溶素粪肠球菌诱导的溶血现象明显减轻，红细胞死亡水平大幅下降。而且在肝细胞实验中，无论是原代小鼠肝细胞还是人原代肝细胞，抗细胞溶素IgY抗体都能成功降低细胞溶素导致的细胞死亡，保护肝细胞免受伤害（图2）。
图2 IgY抗体减轻粪肠球菌细胞溶素的细胞毒性作用
抗细胞溶素IgY抗体治疗乙醇诱导的肝病小鼠
动物实验的结果同样令人振奋（图3）。研究人员用产细胞溶素酒精性肝炎患者的粪便，对无菌小鼠进行定植，构建了微生物群人源化小鼠模型。给这些小鼠喂食乙醇，诱导出类似人类酒精性肝病的症状。然后，在小鼠的饮食中添加IgY抗体。结果发现，接受抗体治疗的小鼠，肝损伤明显减轻，血清中的丙氨酸转氨酶（ALT）水平显著降低，这是肝损伤得到缓解的重要标志。同时，小鼠肝脏中的炎症和纤维化相关基因表达下调，肝脏中的脂质堆积也减少了。这表明IgY不仅能减轻肝脏的炎症反应，还能抑制肝脏纤维化的进程，对酒精性肝病的各个关键病理环节都有积极的干预作用。
从机制上看，抗细胞溶素IgY抗体可能通过多种途径发挥作用。它可以直接中和细胞溶素的毒性，阻止其对肝细胞的破坏；还可能稳定肠道屏障，降低血清中的脂多糖（LPS）水平，减少肠道细菌及其产物进入肝脏，从而减轻肝脏的炎症反应。这些机制相互协作，共同为肝脏健康保驾护航。
图3 IgY抗体减轻酒精性肝病小鼠模型
不过，目前这项研究还处于动物实验阶段，距离真正应用到临床治疗还有一段距离。但它无疑为酒精性肝病的治疗开辟了新方向。也许在不久的将来，这种新型抗体疗法就能成为酒精性肝病患者的“救命稻草”，为他们带来新的生机。
关注点：
（1） IgY抗体稳定性强、可口服起效、不会激活哺乳动物补体系统等特点，使得它可以通过肠道保护作用治疗酒精性肝炎，这种疗法也可类推至其他肠道相关疾病的研究。
（2） 文中使用的多克隆IgY虽具有作用表位多样性的优势，但难以解决规模化生产的批次间差异现象，将多克隆IgY转化成单抗的组合是一种可行的解决思路。
（3） Rapid Novor快序生物全球唯一的血清多抗测序技术，可以直接对IgY测序，获得其代表性的单抗序列，复现原始多抗性能。
参考文献：
[1] Cabré N, Hartmann P, Llorente C, et al. IgY antibodies against cytolysin reduce ethanol-induced liver disease in mice. Hepatology. 2023;78(1):295-306.
