在实体瘤精准免疫治疗赛道中，肿瘤新抗原是当下最具潜力的靶点之一，它们由肿瘤体细胞突变产生，仅特异性表达于肿瘤细胞表面，能引导免疫系统精准区分正常细胞与癌细胞。依托新抗原开发的个性化肿瘤疫苗、TCR-T 细胞疗法，已在多种肿瘤中展现治疗潜力，但临床落地仍面临巨大困境：不少患者即便完成新抗原疫苗接种，自身T细胞依旧无法产生有效抗肿瘤应答。
尤其微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）、肝细胞癌（HCC）这类低/中等突变负荷肿瘤，新抗原数量少、免疫原性弱，常规免疫治疗的响应率长期偏低。
近日，新加坡国立大学Gloryn Chia团队在《Science Advances》发表重磅研究。研究团队系统对比了接种疫苗的肿瘤患者与HLA-A位点匹配健康供体的T细胞应答差异，证实：健康供体的T细胞受体（TCR）可识别大量患者自体T细胞无法响应的肿瘤新抗原，且这类TCR具备高度特异性与强效杀瘤能力。该成果不仅解析了肿瘤新抗原疫苗应答不佳的重要机制，也为难治实体瘤的TCR-T疗法研发、新抗原疫苗的优化筛选，开辟了全新思路。
一、临床困境：患者自体T细胞为何难以识别肿瘤新抗原？
理论上，肿瘤新抗原属于非自体物质，可激活CD8⁺T细胞，进而清除癌细胞。但临床数据显示，在胃肠道肿瘤、肝癌等癌种中，仅有约1.2%具备免疫潜力的体细胞突变，能被患者自身T细胞自然识别。
造成这一现象的原因十分复杂：肿瘤演化过程中会发生免疫编辑，高免疫原性突变被清除，残留突变抗原性大幅下降；肿瘤微环境存在多重免疫抑制信号，导致肿瘤浸润T细胞耗竭、功能丧失；放化疗等抗肿瘤治疗也会损伤患者外周T细胞库；加之主流生物信息学预测算法存在局限，筛选出的候选新抗原常缺乏真实免疫原性。多重因素叠加，最终导致肿瘤疫苗收效甚微。
本研究共纳入9例低突变负荷肿瘤患者，包括MSS型结直肠癌、肝细胞癌，其中7例参与新抗原负载树突细胞（NADC）疫苗联合纳武利尤单抗的Ⅱ期临床试验。所有患者中位肿瘤突变负荷仅5.97个突变/Mb，属于典型的免疫治疗难治人群。
二、研究发现：健康供体初始T细胞，新抗原识别范围远超患者自体细胞
研究团队设置两组对照：一组为接种疫苗前后的患者CD8⁺T细胞，另一组为HLA-A位点匹配的健康供体初始CD8⁺T细胞，两组细胞使用同一批患者新抗原肽库进行体外刺激，结合ELISPOT、流式细胞术、颗粒酶B报告实验等技术检测免疫应答。
图1 健康供体T细胞可预测患者新抗原疫苗应答
结果表明，疫苗接种前，6名可评估患者中仅1例T细胞能微弱识别新抗原；完成多轮疫苗接种后，5名接种患者里也仅有2例出现明确免疫应答，表现为IFN-γ分泌量大幅提升、颗粒酶B（GZMB）细胞毒性增强、T细胞活化标志物CD137上调。其余患者的T细胞始终无法识别预测的新抗原，疫苗未能唤醒其抗肿瘤免疫。
接下来，研究对每例患者的新抗原肽库，均采用至少3名HLA-A位点相合健康供体的T细胞进行验证，结果形成鲜明反差。9例患者样本中，患者自体T细胞仅识别出3个有效新抗原，而健康供体T细胞累计识别16个免疫原性新抗原，多名供体可同时靶向多个新抗原，整体识别谱远广于患者。
图2 患者与健康供体T细胞的新抗原识别谱对比
团队进一步深入探究背后机制：两组T细胞的识别差异，并非单纯由TCR谱系多样性不足导致，而是患者T细胞本身存在固有功能缺陷。实验发现，即便使用相同HLA配型的其他患者T细胞，依旧无法识别已知免疫原性新抗原；非特异性刺激实验也证明，患者T细胞的活化水平、细胞因子分泌能力远低于健康人群，这也是患者难以响应新抗原疫苗的关键内因。除此之外，抗原特异性T细胞在患者体内的基线频率极低，在受损的免疫环境中无法有效扩增，这也是疫苗难以起效的重要补充因素。
三、功能验证：健康供体来源TCR，具备精准抗肿瘤活性
单纯识别新抗原不代表具备治疗价值，团队从抗原特异性、体外杀伤、体内疗效多个维度，全面验证健康供体来源TCR的临床应用潜力。
针对自身T细胞完全无应答的晚期MSS-CRC未接种疫苗患者B02，研究人员从健康供体中分离出特异性识别SRRM3 R>H新抗原的TCR，将该TCR转导至T细胞后，可稳定诱导T细胞活化、分泌IFN-γ，且仅针对突变新抗原产生应答，对野生型抗原无明显反应。
研究还将健康供体来源的DDX19B M>V特异性TCR，重新导入患者自身CD8⁺ T细胞。改造后的T细胞不仅能识别突变肽，还可精准结合患者原代肿瘤细胞。
图3 健康供体TCR改造的患者T细胞对肝癌原代肿瘤细胞的特异性杀伤
为了更贴近真实体内肿瘤环境，研究团队还构建了患者来源类器官（PDO）与小鼠异种移植模型。针对MOCOS S>L突变的结直肠癌类器官，健康供体来源的TCR-T能有效识别并杀伤肿瘤细胞；IFN-γ预处理上调肿瘤MHC表达后，杀伤效果进一步增强。在小鼠体内，该TCR-T能显著抑制携带突变的肿瘤生长，对野生型肿瘤无明显影响。
图4 TCR-T 细胞对患者肿瘤类器官及动物模型的抗肿瘤活性验证
四、临床价值：两大应用方向
这项研究打破了“新抗原免疫治疗只能依赖患者自身免疫系统”的固有思维，在临床转化层面具备两大核心价值：
1.为疫苗无应答患者提供新方案：针对低突变负荷、自体 T 细胞功能受损的 “冷肿瘤” 患者，可利用 HLA 匹配健康供体的功能性TCR制备TCR-T疗法，弥补患者体内缺失的新抗原特异性免疫。该疗法可与新抗原疫苗、免疫检查点抑制剂联合使用，有望将 冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，提升整体治疗响应率。
2.作为新抗原疫苗的前置筛选工具：利用HLA匹配健康供体T细胞，可在疫苗研发早期验证候选新抗原的真实免疫原性，大幅降低生信预测带来的假阳性，筛选出高活性表位、提升疫苗研发成功率；同时还能提前预判患者对疫苗的应答情况，实现患者精准分层，指导个性化治疗。
五、总结与展望
客观来看，健康供体来源TCR-T疗法目前仍处于早期验证阶段，本研究纳入的患者样本量有限，肿瘤异质性、长期安全性等问题，仍需更大规模的临床试验进一步验证。但不可否认，该研究挖掘出健康供体TCR库这一全新优质免疫资源，为MSS结直肠癌、肝癌等传统疗法效果不佳的难治实体瘤，提供了区别于自体疫苗、自体细胞治疗之外的互补新路径。
从“唤醒患者自身免疫”到“借力健康人群优质免疫资源”，肿瘤新抗原治疗的边界被进一步拓宽。随着TCR筛选、细胞制备技术不断成熟，健康供体TCR-T疗法有望成为肿瘤免疫治疗的重要分支，为无数常规疗法失效的肿瘤患者带来新希望。
参考文献
Teo HK, Han S, Manoharan T, et al. Healthy donor T cell receptors expand functional neoantigen recognition beyond patient vaccination. Sci Adv. 2026;12(16):eadz1156.
传统仅依靠基因测序与生信算法预测的新抗原鉴定模式，存在预测准确性不足、假阳性偏高等痛点，这一问题在结直肠癌、肝癌这类中低突变负荷的癌种中更为明显。
Rapid Novor快序生物基于质谱从头测序技术的Immunovor肿瘤新抗原鉴定利器，可以一网打尽来自基因组、转录组、蛋白组层面所有突变的MHC I/MHCⅡ结合肽段，从源头提升新抗原筛选的有效性，加速癌症疫苗的开发。
